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A série é baseada na história da Família Bórgia (Borja em Valenciano), uma dinastia italiana de origem espanhola, que tornou-se proeminente durante o Renascimento e que geralmente é lembrada pelo governo corrupto e pela acusação de ter cometido vários crimes, incluindo adultério, simonia, roubo, estupro, corrupção, incesto e assassinato (especialmente por envenenamento). A série é estrelada por Jeremy Irons como Rodrigo Bórgia (Papa Alexandre VI) e pelos atores David Oakes, François Arnaud, Holliday Grainger e Aidan Alexander que interpretam respectivamente os filhos Juan (Giovanni), Cesare, Lucrezia e Giofre Bórgia. Derek Jacobi aparece como o Cardeal Orsini.