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Sherlock Holmes está fora da zona de conforto, incapaz de investigar um caso sinistro sem arriscar a vida de seus amigos mais próximos. Entra: a jovem americana Amelia. Após o misterioso assassinato de sua mãe, ela descobre que seu pai desaparecido pode ser o lendário detetive. Apesar de origens e atitudes totalmente diferentes, a dupla deve trabalhar junta para resolver uma conspiração global, desvendar o assassinato de sua mãe e descobrir com certeza se ela realmente é filha de Sherlock.