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A série acompanha uma equipe do NCIS em New Orleans. Liderada pelo agente especial Pride (Scott Bakula, de Contratempos e Men of a Certain Age), a equipe soluciona casos que ocorrem nas regiões do Mississippi, Louisiana e Texas.
Na equipe estão a agente Brody (Zoe McLellan, de Dirty Sexy Money), uma jovem do meio oeste que vai para New Orleans para reiniciar sua vida após passar por diversos problemas; o agente LaSalle (Lucas Black, de American Gothic), ex-assistente de xerife que acredita em fazer a coisa certa, não importa o quanto custe; e a Dra. Wade (CCH Pounder, de The Shield), médica legista, uma mulher inteligente e excêntrica, que está profundamente ligada à cultura da Louisiana.